داستان بازی چند سال پس از وقایع نسخه اول جریان دارد و شما در نقش James Heller، یک سرباز سابق و زنده‌مانده از ویروسی که نیویورک را تحت تأثیر قرار داده، قرار دارید. هِلر به دنبال انتقام از Alex Mercer، قهرمان نسخه اول، است که به اشتباه او را مسئول وضعیت فعلی‌اش می‌داند. بازی شامل داستانی پر از خیانت، انتقام و رازهای تاریک است که شما را در دنیای وحشتناک و خطرناک نیویورک غرق می‌کند