داستان کتاب موش ها و آدم ها در سال‌های رکود آمریکا اتفاق می‌افتد و قسمتی از این کتاب براساس خاطرات نویسنده نوشته شده است. جرج میلتون و لنی اسمال دو دوست هستند که در آخور اسب‌ها مهتری می‌کنند و از این طریق زندگی خود را سپری می‌کنند. این دو دوست ویژگی‌های بسیار متفاوتی دارند و آرزوی قدیمی هر دویشان خریدن جایی است که بتوانند در آن خرگوش پرورش دهند. لنی از دوران کودکی از نوازش چیزهای نرم خوشش می‌آید و زور زیادی دارد اما خیلی باهوش نیست؛ به‌همین دلیل دچار دردسر می‌شود. او هنگامی که زن پسر ارباب، کرلی، از او می‌خواهد موهایش را نوازش کند ناخواسته زن می‌کشد و از ترس فرار می‌کند. کرلی عصبانی با مردانش سعی دارد لنی را پیدا کند. جرج هم برخلاف قسمش که قرار بود از لنی پشتیبانی کند در این شرایط به گروه پیوسته پیوست و دنبال لنی می‌گردد.